Mereka berharap bahwa dengan datangnya Portugis akan memajukan perdagangan di daerah tersebut. Portugis kemudian di beri ijin untuk mendirikan sebuah benteng yang berfungsi sebagai pusat pemerintahan dan pertahanan.

Dalam perkembangannya, Portugis mulai memonopoli perdagangan, sehingga timbul perselisihan dengan rakyat Maluku. Sultan Hairun yang merupakan Raja dari Kerajaan Ternate kemudian memimpin perlawanan untuk mengusir Portugis dari Maluku. Perlawanan demi perlawanan yang dilakukan Sultan Hairun bersama rkyatnya untuk mengalahkan Portugis. Untuk meredakan ketenangan, Gubernur Jendral Lopes de Mesqueta mengajak berunding Sultan Hairun di Benteng Sao Paolo.

Namun, dalam perundingan tersebut Sultan Hairun di tangkap dan dibunuh tepat tanggal 28 Februari 1570. Perjuangan melawan Portugis kemudian diteruskan oleh putra Sultan Hairun yang bernama Sultan Baabullah. Sultan Baabullah berhasil menyatukan Kerajaan Ternate dan Tidore dalam kepemimpinannya, sehingga perlawanan terhadap Portugis semakin gencar dilakukan. Pada akhirnya, Sultan Baabullah berhasil mengalahkan Portugis di Benteng Sao Paolo tahun 1574, sehingga Portugis kemudiaan menyingkir ke Pulau Timor.