Pemberontakan Republik Maluku Selatan dipimpin oleh Dr. Soumokil yang melarikan diri setelah pemberontakan Andi Azis dapat ditumpas. Pemerintah berusaha menyelesaikan secara damai dengan sebuah misi yang dipimpin oleh Leimena. Namun, misi tersebut ditolak sehingga pemerintah mengirimkan pasukan ke Maluku di bawah pimpinan Kolonel Alex Kawilarang.

Pada tanggal 14 Juli 1950, pasukan mendarat di Pulau Buru dan berhasil menguasai pos-pos penting di Pulau Buru. Setelah Pulau Buru dapat dikuasai, pasukan APRIS bergerak ke Seram. Sementara itu, pasukan yang lain mendarat dan berhasil menguasai Tanimbar, Kepulauan Kei, dan Aru. Namun, RMS memusatkan kekuatan pasukannya di Pulau Seram dan Ambon, Maluku Tengah.

Pada November 1950, pasukan TNI berhasil menguasai Kota Ambon dan mengepung Benteng Nieuw Victoria yang dijadikan benteng pertahanan RMS. Kolonel Slamet Riyadi gugur dalam merebutkan benteng Niew Victoria. Pada tanggal 2 Desember 1963, Dr. Soumokil berhasil ditangkap dan diadili Mahkamad Militer Luar Biasa.