Topik infeksi dan replikasi Prion telah menjadi topik yang paling kontroversial. Karena, jika Anda memikirkannya, bagaimana molekul protein dapat bertambah jumlahnya tanpa menggunakan Transkripsi atau translasi? Tidak memiliki mesin seluler seharusnya membuat tugas replikasi menjadi tidak mungkin. Tetapi prion melakukan hal itu!

Mirip dengan fungsi, mencari tahu mekanisme replikasinya bukanlah tugas yang mudah. Infeksi sel in vitro telah sulit dan sebagian besar berakhir dengan kegagalan. Sebagian besar germ sel (yang kita gunakan untuk percobaan) yang mengekspresikan PrP seluler resisten terhadap infeksi prion.

Bahkan jika germ sel tertentu rentan terhadap galur PrP, kemungkinan besar akan resisten terhadap galur lain. Masalah lain yang dihadapi oleh para peneliti adalah kurangnya antibodi yang secara meyakinkan dapat mendeteksi PrP (Sc). Masalah-masalah ini dikombinasikan telah membuat replikasi prion sulit dipahami.